Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展大奖回顾

风湿病不宜用关键性转成效年度彻底改变为我们呈现了在过去的 2018 年中都所获取的关键性转成效，在这些评论中都，该不宜用的主要医学专家所述了他们挑选的去年 3-5 项关键性转成效，简述了它们的临床分析冲击，以及对这两项和未来分析的冲击。

该年度彻底改变网络发表于风湿不宜用权威季刊 Nature Reviews Rheumatology（冲击表征 IF：15.661）上，小编将带您领略风湿病不宜用前沿转成效的精彩内容。

1-风湿热的预防和放射治疗

2018 年，风湿热癫痫的放射治疗获取了重大转成效，不止现了一种最初由护士主导的减低肝肝细胞风湿热的管理者法则，并有证据表明别嘌呤酯或许比非布司他具有更加好的心微血管可靠性。

关键性转成效：

以护士为主导的护理人员可以改善风湿热高血压的治果，而且具有转成本高效益 1

非布司他在风湿热和慢性病高血压中都不宜审慎使用 2

IL-1β抗病毒康纳肌肉注射可以预防风湿热癫痫而不改变肝肝细胞风湿热水平 3

风湿热的管理者建议

注册号

推荐意见

1

保健人员需要提供保健之外个人信息，做好高血压基础教育指导

保健人员使用风湿病学会肝肝细胞风湿热建议进行达标放射治疗，进而提供有效的风湿热管理者

解决高血压对结核病的看法，并向他们提供有关风湿热的性质、可能、关联、后果和放射治疗设计方案的个人信息

2

评估风湿热的严重总体和中风

风湿热的严重总体可以通过风湿热石的实际上或影像学上的侵蚀来评估

对高血压、冬瓜尿病、慢性肾脏结核病、慢性病、心血管结核病等共病不宜进行筛查和适当放射治疗

3

设定肝肝细胞风湿热分子量的目标

一般高血压 6u2009mg/dl

风湿热石风湿热、侵蚀性风湿热高血压 5 mg/dl

4

开始降风湿热放射治疗

根据实际上的中风选择减低风湿热放射治疗和起始放射治疗的剂量

使用别嘌呤酯作为二线放射治疗

非布司他放射治疗同时实际上慢性病的高血压须要审慎

必需要高血压对或许在开始减低风湿热放射治疗期间时常发生的风湿热癫痫有预防措施，有预防风湿热癫痫的联合行动

5

天气预报肝肝细胞风湿热和滴定风湿热放射治疗以遇到困难

每月天气预报肝肝细胞风湿热，直到遇到困难

时常的随访高血压或许更容易坚持放射治疗

必需要降风湿热放射治疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注释：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-肝细胞生物合成是 RA 潜在的特异性放射治疗间接地

长期以来肝细胞生物合成一直是生一物学的前沿，但在过去的十年中都，我们慢慢认识到肝细胞生一物能量学在调节免疫肝细胞系统方面的重要性。2018 年的必要分析已经强调肝细胞生物合成是类风湿关节炎的潜在放射治疗靶点。

如何通过新陈生物合成来调控炎症的呢？下面我们来看类风湿关节炎 (RA) 中都肝细胞生物合成调节基质和免疫肝细胞的炎症过程，如下上图所示。己冬瓜移不止酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 介导 RA 关节转成体肝细胞的集滑膜肝细胞的侵袭性。通过柠檬酸复合物 GPR91 吸收的柠檬酸其会上皮细胞肝细胞的微血管生转成，通过低氧其会表征 1α(HIF1α) 调节微血管上皮细胞生长表征 (VEGF) 生转成。单核巨噬肝细胞中都灭活脂类合转成酶移不止酶 3β(GSK3β) 导致冬瓜酵解和氧化磷酸化减低，过氧化物生转成减低，线粒体膜电位减低，线粒体之外膜的形转成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键性转成效：

转成体肝细胞的集滑膜肝细胞超冬瓜酵解，表达大量己冬瓜移不止酶 2 (hexokinase 2, HK2)，介导其侵袭性状；阻断 HK2 是一种最初放射治疗策略 1

通过柠檬酸复合物 GPR91 摄取的柠檬酸其会上皮细胞肝细胞的微血管生转成性状，通过低氧其会表征 1α介导微血管上皮细胞生长表征黏液，导致迁移、侵袭和微血管萌发减低 2

在类风湿性关节炎和冠状动脉结核病中都，脂类合转成酶移不止酶 3β间接地介导依赖于内质网到线粒体转运钙，巨噬肝细胞的生物合成社区活动减低 3

注释：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 中都风必要中都微生一物组的关键作用

不足之处溶血性（SLE）是多内脏自身免疫结核病的展现，它是由宿主威慑间接地的过度再造和对最整体的生命构转成部分的免疫识别造成了。在 2018 年，大肠免疫和候选病原体的亢进扩张视作 SLE 中都风必要中都最前沿的关键性转成效。

关键性转成效：

在皮肤病易感小鼠和不足之处溶血性 (SLE) 高血压亚群中都，病原体从小肠移不止到肝，或许驱动干扰素之外肽质的表达和自身抗体的造成 1

对核冬瓜体 Ro60 的独有生一物体共栖分化转成一物进行免疫关机，可使易感个体造成生理自身免疫和结核病之外的自身免疫 2

与干燥综合征高血压近似于，SLE 高血压大肠酵母多的集性受限；相对于之下，这两组高血压的口腔酵母构转成有很大差异 3

下面是或许造成了 SLE 中都风的感染性生一物必要示意上图：在生活品质人群中都，大肠屏障完好，由多种一物种构转成的大肠酵母处于动态平衡状况。发生明显的不足之处溶血性 (SLE) 或许与大肠酵母多的集性受限和大肠屏障受损有关，从而导致许多完全相近的酵母之外的免疫亢进。生一物体移不止到引流淋巴结和肝可导致芳基烃复合物 (AhR) 系统的激活、I 改型干扰素 (IFN) 之外肽质的表达减低以及自身抗体的造成。早期大肠定植形转成 B 肝细胞坎，并且更容易微生一物群一物种的平衡和对关乎自身免疫中都风中间体的人类自身特异性的生一物体直向分化转成一物的敏感性。暴露于生一物体直系分化转成一物可以导致自身抗体（例如核冬瓜核肽 Ro60）的造成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注释：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻下天然 Wnt 抗病毒来优化放射治疗

Wnt 接收机神经间接地是目前用于骨质疏松症的合转成生物合成临床分析的目标。2018 年的分析揭示了更加多关于不可逆控制 Wnt 之外接收机神经的个人信息，包括天然 Wnt 其会必要和最初合转成生物合成接收机移动式，可以用来借助这两项放射治疗带来的挑战。

关键性转成效：

不可逆 Wnt 抗病毒在骨中都的上调，这或许是抗增生肽临床分析的合转成生物合成关键作用的和平台期可能，也或许是抗 Dickkopf 之外肽 1 临床分析的极小功效的可能 1-2

Wnt1 接收机移动式或许是一种最初低密度脂肽复合物之外肽 5 (LRP5) 独立的合转成生物合成间接地 3

以前认为囊状尿素酯-1-磷酸酯是偶联表征，现今或许是抗吸收放射治疗的靶点 4

针对经典电影 Wnt 接收机神经的临床分析带来的挑战有很多：针对低密度脂肽复合物之外肽 5 (LRP5) 介导的 Wnt 接收机转导 (Wnt/LRP5 接收机转导) 的抗增生剂放射治疗的初始剂量虽然是合转成生物合成的，短时间内导致天然 Wnt 抗病毒的上调，并在早先相近剂量的放射治疗中都被微小。随着时间的消退，这种上调其会了放射治疗的合转成生物合成关键作用，导致「放射治疗和平台」。2018 年确定了包含 Wnt 接收机转导和囊状尿素酯-1-磷酸酯接收机间接地在内的合转成（或半合转成）接收机间接地。这些间接地是否受到天然 Wnt 抗病毒上调的限制尚不相符。攻下 Wnt 抗病毒上调的其他法则是阻断多种抗病毒或引进无放射治疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注释：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-选择性 JAK 抗病毒时代的到来

Janus 移不止酶（JAK）抗病毒（jakinibs）通过大量肝细胞表征特异性下游接收机神经，可有效放射治疗自身免疫性结核病和风湿性结核病。现今已经研发不止最初 JAK 抗病毒，可以选择性其会个体 JAK 肝细胞间接地，拥有更加窄肝细胞表征明人，但这些抗病毒与原有药一物相对于如何？

关键性转成效：

Filgotinib 是一种 JAK1 选择性抗病毒，在银屑病关节炎的放射治疗中都显著，且并未意想不到的可靠性问题 1

对乙酰氨基酚类抗炎药无效的强直性脊柱炎高血压采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床分析试验证明选择性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中都的理论上 3-4

注释：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

总编： 高薇