基于肠促胰素的血糖掌控：未来 50 年的发展

肠促大肠素在（Incretin）是一类在饲料糖类；也质性刺激下，由肾脏内排泄巨噬细胞催化排泄的甲状腺素在，可通过促进β巨噬细胞的皮质醇排泄、抑制α巨噬细胞不适当的大肠升麦芽糖素在排泄、延缓肺排空及抑制味觉等多个除此以外参与机体摄入量稳态调节。

在基本上的十年内都，基于肠促大肠素在的治疗法抑药剂，都有大肠高摄入量素在样小分子 1（GLP-1）抗原胺类和二小分子基小分子酶（DPP-4）抗病毒，更佳了对 2 型式白血病的全面性管理。目年前为止的治疗法或多或少都有长效 GLP-1 抗原胺类、GLP-1 小分子和基础性皮质醇以一般来说比例复合的混催化药剂以及皮下植入的可长期输注 GLP-1 抗原胺类的微型式阻绝泵。

预见，施打或高热 GLP-1 小分子有似乎成现实。此外，施打促 GLP-1 排泄剂如通过 G 亚基偶联抗原、核法尼醇 X 抗原（FXR）以及 G 亚基偶联胆汁酸启动时抗原（TGR5）目年前为止仍在深入研究阶段。

GLP-1 与其它肺肠甲状腺素在如 YY 小分子、大肠高摄入量素在、肺泌素在、依赖性促皮质醇（GIP）、肠促大肠酶小分子、大肠泌素在，血管活性肠小分子（VIP）以及输卵管腺苷酸环化酶启动时小分子（PACAP）的结合似乎降较高 GLP-1 降较高摄入量和身型的；也理现象。基于肠促大肠素在治疗法在其它应用领域的应用也受到愈来愈多的追捧，如 1 型式白血病、麦芽糖代谢极其、成年人、多囊卵巢综合征、非酒精性饲料性肝病（NAFLD）和非酒精性饲料性肝炎（NASH）、甚至神经APC病变等特别。

因此，在预见几年基于肠促大肠素在的治疗法似乎极为限于 2 型式白血病。这文章是 Diabetologia 杂志「预见 50 年」社交活动评论系列中所的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促大肠素在治疗法的「年前世和今生」

基于肠促大肠素在治疗法的发展是降麦芽糖新抑药剂基础性深入研究非常成功且很强代表性的都是。在药剂深入研究中所看到，施打和静脉施打后皮质醇排泄的降较高量相异，随后看到这一现象的原因是肠促大肠素在 GIP 和 GLP-1 的主导作用。深入人类学家催化和催化了这些小分子甲状腺素在并通过静脉施打至 2 型式白血病高血压，由此看到了 GLP-1 的降麦芽糖活性。后来，DPP-4 抗病毒被确确信提高催化作用 GLP-1 的必要除此以外。

今天，有相异类型式的 DPP-4 抗病毒可以常用，尽管其结构和止痛代动力学或多或少相似之处，但这些硫的止痛效学功用和诊疗大体上相似。各种 GLP-1 小分子已选用相异的延长方式上（如互相交换、饲料酸侧链、共价偶联大分子以及催化基于微球的缓效药剂）。

不一定，GLP-1 小分子可以划分短效（主要掌控餐后摄入量）和长效（24 时长具备活性、主要掌控；也摄入量及减少餐后摄入量衰减）两种药剂。相异 GLP-1 小分子和 DPP-4 抗病毒的功用使得基于肠促皮质醇的治疗法来得为个性化。

基于肠促大肠素在治疗法的年前景：目年前为止都能认显现出的

GLP-1 抗原胺类应用领域近期的发展主要集中所在长效药剂（即每周或来得长期施打一次）和来得加快速的给止痛系统设计及施打笔设备。目年前为止，各种一周一次 GLP-1 抗原胺类早就被导入或处于诊疗试验阶段。鉴于其治疗法窗狭窄，下定义为降麦芽糖效用和肺肾脏副主导作用之间的连续性，相较现有的硫，预见的长效 GLP-1 抗原胺类大幅度提高治果而副主导作用减少似乎不太似乎。

其它都有皮下植入的微型式阻绝泵，都能连续 6 个月或来得长期囚禁艾塞那小分子。另外，有些国家有 GLP-1 小分子和基础性皮质醇以一般来说比例混催化的复合剂。这种混催化药剂与个别硫相较占有优势在于全面性上能来得好地掌控麦芽糖化血红亚基（HbA1c）且较 GLP-1 抗原胺类单止痛治疗法恶心副主导作用显现显现出率来得较高。

与共同开发长效硫/药剂的发展趋势相对应，进一步阐释其治疗法年前瞻性甚至短效 GLP-1 小分子对于掌控餐后摄入量也将成热点。预见硫的半衰期较短效药剂来得短极少 1 ~2 h，这些硫似乎作为长效 GLP-1 抗原胺类或小分子对基础性皮质醇治疗法的补足。短效 GLP-1 小分子的一个局限性是恶心和恶心的显现显现出率较高。目年前为止，一周一次的施打 DPP-4 抗病毒也正要深入研究中所。

基于肠促大肠素在治疗法的年前景：目年前为止还未认显现出的

给止痛的新除此以外

静脉施打 GLP-1 都能完全使摄入量恢复正常，且 GLP-1 小分子很强较强的降摄入量；也理现象，但皮射仍很难使许多高血压摄入量恢复正常。经过DPP-4 抗病毒治疗法，HbA1c

其它给止痛分析方法都有：高热药剂，但肺部中所 GLP-1 的区域内增殖；也理现象似乎容许这种分析方法；口腔或食道给止痛，基本上早就或多或少阐释，但不太似乎在诊疗实践中所应用；GLP-1 直接踏入药剂循环系统设计（如腹腔或静脉施打）的给止痛除此以外在预见似乎无需进一步阐释。

增强催化作用 GLP-1 排泄是预见值得阐释的作法。目年前为止针对肾脏 L 巨噬细胞 G 亚基偶联抗原（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的作法理论上都能掌控摄入量，但掌控摄入量必要的硫安全性差。其它或多或少都有糖类预负重，主要是亚基质所含。事实上，肥胖住院催化作用 GLP-1 pH降较高了约 5 – 10 倍，这憎恶支持性刺激催化作用 GLP-1 排泄的理论依据，但是目年前为止还未看到单纯的性刺激 L 巨噬细胞排泄 GLP-1 的分析方法。

可以想象，在预见 50 年，生；也技术似乎超过一个相当多的诊疗应用水平。通过生；也技术技术，大肠高摄入量素在原通过生；也技术技术（如利用腺病毒）转移到其它类型式的巨噬细胞似乎会导致催化作用 GLP-1 排泄增多。

GIP 抗原胺类和GABA剂

由于其都能增强餐后性刺激皮质醇排泄的生理主导作用，GIP 已被确信作为一个潜在的降麦芽糖抑药剂。然而，相异于 GLP-1，GIP 在 2 型式白血病高血压中所促皮质醇排泄主导作用极为明显，甚至有媒体 GIP 都能降较高大肠高摄入量素在水平。在高摄入量动；也模型式中所，化学修饰的 GIP 小分子很强一定的降摄入量；也理现象，但并没有在 2 型式白血病高血压中所展开测试。

同时，在啮齿类动；也模型式中所，GIP GABA剂都能更佳大肠岛高雅阻扰成年人发展，但或多或少地，这类化；也也由此可知未在白血病或成年人高血压中所展开测试。鉴于 GIP 在促进皮质醇排泄和饲料沉积特别存在以外忽略的；也理现象，我们很难无疑 GIP 抗原胺类或GABA剂能发挥治疗法主导作用。

双/复合；也

除了 GLP-1 ， GIP 和其他小分子类甲状腺素在也有降麦芽糖主导作用。在动；也模型式中所，启动时大肠高摄入量素在抗原都能更佳成年人和皮质醇抵抗。虽然 GIP 和大肠高摄入量素在在 2 型式白血病和成年人高血压中所的诊疗治疗法中所似乎并没有发挥显现出能够的论据，但在之后的将来这些甲状腺素在与 GLP-1 非典型似乎成一种重新治疗法作法。通过产生混催化小分子，各种抗原可以复合；也启动时或妨碍。如肺泌酸调节素在不极少能启动时 GLP-1 也能启动时大肠高摄入量素在抗原。混催化小分子的催化使抑药剂对相异抗原的亲和力优化。

三重胺类可主导作用作 GLP-1、GIP 和大肠高摄入量素在抗原。理论上来说，牵头小分子的主导作用应该很好，然而，由于幼体甲状腺素在主导作用的一致性以及每种小分子副主导作用的叠加，修正混催化小分子结构使身型和摄入量掌控超过最佳效用仍很强一定的同样。另外的一个同样是诊疗年前深入研究向诊疗深入研究的过渡，由于存在；也种的相似之处，在药剂中所无需修正与相异抗原亲和力之间的连续性以超过最佳效用。

来自肾脏的其它抑药剂治疗法靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确确信最重要的很强肠促大肠素在主导作用的甲状腺素在，其它肾脏来源的；也质也参与了麦芽糖和能量稳态调节，从而成预见的治疗法靶点。如来源于 L 巨噬细胞的甲状腺素在小分子 YY（PYY）很强较强的抑制味觉的；也理现象，似乎为治疗法成年人和 2 型式白血病提供另外的除此以外。忽略，由肺ε巨噬细胞排泄的酪氨酸，都能促进饥饿。

因此，GABA酪氨酸的主导作用似乎成降较高身型的必要作法。其他肺肠甲状腺素在，如肺泌素在、大肠泌素在、大肠膨胀素在、血管活性肠小分子以及输卵管腺苷酸环化酶启动时小分子在生理pH下可以性刺激皮质醇排泄。因此，理论上这些甲状腺素在可以用作 2 型式白血病的治疗法。

近期有深入研究指显现出，高pH胆汁酸与 GLP-1 pH降较高和摄入量更佳有关，似乎是通过介导肾脏内排泄 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 发挥主导作用。因此，这些抗原也似乎成通过降较高 GLP-1 的排泄超过治疗法目的的潜在靶点。终于，愈来愈多的论据指显现出肾脏菌类的扭转都能冲击大肠岛高雅和代谢。因此，调节肾脏细菌的分成也似乎成预见 2 型式白血病的治疗法作法。

从肥胖手术治疗法充分中所看到的抑药剂治疗法作法

有大量 2 型式白血病高血压通过矫正使白血病缓和，因此，有医生提显现出矫正可以作为 2 型式白血病高血压甚至一些病态成年人高血压的有利的治疗法作法。但考虑到介入治疗法围手术期的死亡率高风险、吸收不良及其它并发症，我们极为确信在预见 50 年肥胖手术将一直发展成一种相当多应用治疗法大分析方法。然而，目年前为止的肥胖手术都能指导以后的深入研究，即复制术后体内的的甲状腺素在转变情况下的抑药剂治疗法作法。

到目年前为止为止，深入研究重点在于肠促大肠素在 GIP 和 GLP-1。阐释肥胖住院白血病缓和的程序似乎更进一步断定其它潜在的自由派治疗法作法的因素在。这些程序都有肺肠甲状腺素在排泄的扭转、肺肾脏吸收和胆汁酸排泄以及肾脏菌类的转变。此外，肾脏排泄的巨噬诱导，如成纤维巨噬细胞糖蛋白 19 和 21，似乎介导肥胖住院摄入量的更佳。常用止痛理学分析方法看到手术导致其它因子的转变似乎会进一步帮助更佳摄入量和身型。

基于肠促大肠素在治疗法的安全问题

关于诱导心动过速（极少 GLP-1 抗原胺类）的长期安全性，起因大肠腺炎、大肠腺癌、甲状腺癌、结肠癌、大肠炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验中所）的潜在高风险已有新闻报道。然而，在这特别图表终于仍显示显现出良好的高风险收益比。

基于肠促大肠素在治疗法的预见高血压

目年前为止，基于肠促大肠素在的治疗法主要限于 2 型式白血病，但各种深入研究早就显示显现出这些抑药剂在其它高血压特别有来得为开阔的年前景。基于肠促大肠素在治疗法预见的一个确切高血压为麦芽糖耐量毁损（IGT）或；也摄入量毁损（IFG）。已有新闻报道对于成年人和麦芽糖代谢毁损的一些人，GLP-1 抗原胺类都能预防白血病的起因，治疗法整整数持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验定时 DPP-4 抗病毒对麦芽糖代谢紊乱的幼体有潜在的有益于。但 IFG 或 IGT 并没有公确信显然的糖类不良，因而也没有常规的抑药剂治疗法指征，这也是这类一些人抑药剂治疗法的主要妨碍。鉴于白血病和 IFG/IGT 的下定义或多或少理性，这种较绝对的分类分析方法在预见无需阐释。

妊娠期白血病病史的妇女、多囊卵巢综合征妇女、其它 2 型式白血病的高危一些人以及另一类糖类不良 NAFLD 和 NASH 也似乎从肠促大肠素在治疗法中所讨价还价。

目年前为止，成年人的起因和流行早就超过了流行病的程度。GLP-1 抗原胺类近期在以外国家被核准用作治疗法成年人，以后也有来得多这特别的应用。GLP-1 抗原胺类现有的施打和剂型式能否降较高身型将证明其为成年人的未婚治疗法分析方法。这种治疗法的潜在有益于（长期身型降较高、阻扰白血病和白血病并发症都有全身性事件）需在大型式诊疗实验中所进一步验证。但糖类不良早期的一些人发挥显现出的有益于似乎极为在晚期组织损伤早就发展到随之而来时显现显现出。

近期的一些深入研究指显现出，可以作为 1 型式白血病高血压皮质醇治疗法的辅助治疗法更佳高血压摄入量掌控。这种牵头治疗法在预见 50 年到底都能一直常用还将取决于在其它特别到底或多或少改进，如免疫治疗法或级联皮质醇给止痛系统设计。

基于肠促大肠素在治疗法的各种全身性上集的深入研究目年前为止正要展开。如果这些深入研究结果显示有全身性特别的讨价还价，即使摄入量没有明显相似之处，基于肠促大肠素在的抑药剂似乎在冠心病治疗法中所应用相当多。然而，到目年前为止为止已完成的全身性上集试验未显示显现出 DPP-4 抗病毒有明显的心脏保护主导作用，以外原因似乎是深入研究设计、病人或多或少和试验持续整整的局限性。长期治疗法或 GLP-1 小分子到底也发挥如此现在还由此可知不明确。

终于，神经APC病变预见似乎成基于肠促大肠素在治疗法的一个高血压。大量的深入研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经APC糖类不良的动；也模型式中所形态学和功能受益更佳。近期，也有新闻报道帕金森病高血压的记忆和运动障碍也或多或少更佳，从而定时基于肠促大肠素在疗法在这一应用领域的治疗法年前瞻性。

如何颇高肠促大肠素在应用领域今后的深入研究？

自 GLP-1 首次确确信皮质醇促泌剂已基本上 30 年。许多生理学的认识和治疗法分析方法来自于一些基础性深入研究。然而，有关 GLP-1 相当多的生；也学；也理现象中所许多课题将在预见受益可否。预见 50 年，我们希望认显现出来得多基于 GLP-1 及相关小分子功用的治疗法分析方法，随着高血压的仅限于增加而暂时都有降麦芽糖治疗法，根据高血压的无需或多或少最佳的治疗法分析方法。基本上早就显现显现出了许多令人惊叹的结果，预见一些匪夷所思的看到似乎来得加促进该应用领域的进一步发展。

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编辑： 杨茜